有源醫(yī)療器械的有效期(貨架有效期)與使用期限(臨床使用期限)驗(yàn)證,是保障產(chǎn)品臨床安全性、有效性的核心環(huán)節(jié),也是醫(yī)療器械注冊與生產(chǎn)合規(guī)的強(qiáng)制性要求。加速老化試驗(yàn)作為有效期驗(yàn)證的核心方法,通過模擬極端環(huán)境條件加速產(chǎn)品老化進(jìn)程,縮短驗(yàn)證周期,結(jié)合使用期限的實(shí)際工況驗(yàn)證,形成完整的產(chǎn)品壽命驗(yàn)證體系。本流程嚴(yán)格遵循《醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法》《醫(yī)療器械注冊質(zhì)量管理體系核查指南》等法規(guī)要求,明確驗(yàn)證全流程要點(diǎn)、操作規(guī)范及判定標(biāo)準(zhǔn),確保驗(yàn)證結(jié)果科學(xué)、可靠、可追溯,適用于各類有源醫(yī)療器械(含軟件組件機(jī)型)的有效期與使用期限驗(yàn)證工作。

2019年5月，《有源醫(yī)療器械終身注冊技術(shù)審評指導(dǎo)原則》正式發(fā)布，為申請人和審評人員提供參考格式和關(guān)鍵信息。 除此之外，指南還列出了相關(guān)參考標(biāo)準(zhǔn)，供申請人和審評人員參考。  2021年，國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布第121號公告《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申請資料要求及批準(zhǔn)證明文件格式的公告》。  《醫(yī)療器械注冊申請材料要求及說明》規(guī)定：“（七）、2使用穩(wěn)定性：如適用，應(yīng)提供使用穩(wěn)定性/可靠性研究數(shù)據(jù)，證明在生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定的使用壽命/使用次數(shù)內(nèi)，在正常使用、維護(hù)和校準(zhǔn)（如適用）下，產(chǎn)品的性能功能滿足使用要求。

《指導(dǎo)原則》明確強(qiáng)調(diào)有效期限可以通過加速壽命試驗(yàn)來驗(yàn)證。 加速壽命試驗(yàn)是在合理的工程、統(tǒng)計假設(shè)的基礎(chǔ)上，在不改變產(chǎn)品的失效模式和失效機(jī)理的情況下，利用與數(shù)學(xué)失效規(guī)律相關(guān)的統(tǒng)計模型，將在超出正常撓度的加速環(huán)境下獲得的可靠性信息進(jìn)行轉(zhuǎn)換level ，一種在額定撓度水平下獲得樣本可靠性特性的可重復(fù)數(shù)值的測試方法。  《指導(dǎo)原則》特別指出，每種加速模型都有其適用范圍。 選擇相應(yīng)的加速度模型時，應(yīng)考慮適合試驗(yàn)撓度的類型和試驗(yàn)對象。 進(jìn)行加速壽命試驗(yàn)需要確定以下相關(guān)參數(shù)：試驗(yàn)持續(xù)時間、樣品數(shù)量、試驗(yàn)?zāi)康?、所需置信度、所需精度、加速因子、?shí)際使用環(huán)境、測試環(huán)境、加速因子估計、威布爾分布等。

(一)核心定義

• 有效期(貨架有效期):指有源醫(yī)療器械在規(guī)定的貯存、運(yùn)輸條件下,保證產(chǎn)品正常發(fā)揮預(yù)期功能、符合安全標(biāo)準(zhǔn)的最長期限,無需在產(chǎn)品技術(shù)要求性能指標(biāo)中體現(xiàn),但需提交完整研究資料。驗(yàn)證核心是產(chǎn)品在非使用狀態(tài)下的穩(wěn)定性,重點(diǎn)關(guān)注元器件老化、包裝完整性、電氣性能衰減等。

• 使用期限:指有源醫(yī)療器械在規(guī)定的使用環(huán)境、操作規(guī)范下,持續(xù)安全、有效發(fā)揮預(yù)期臨床功能的最長使用時間(可按次數(shù)或時長界定)。驗(yàn)證核心是產(chǎn)品在實(shí)際使用工況下的性能穩(wěn)定性、可靠性,重點(diǎn)關(guān)注關(guān)鍵部件損耗、軟件運(yùn)行穩(wěn)定性、電氣安全性能衰減等。

• 加速老化試驗(yàn):通過人工模擬高溫、高濕等極端環(huán)境(環(huán)境應(yīng)力),加速產(chǎn)品元器件、材料的老化過程,基于老化機(jī)理與速率,推算產(chǎn)品在正常貯存條件下的有效期,是有效期驗(yàn)證的核心手段,可結(jié)合產(chǎn)品子系統(tǒng)/部件分解評價開展。

(二)適用范圍

本流程適用于各類有源醫(yī)療器械,包括診斷類(如超聲診斷儀、心電圖機(jī))、治療類(如高頻電刀、輸液泵)、監(jiān)護(hù)類(如多參數(shù)監(jiān)護(hù)儀)及含軟件組件的有源醫(yī)療器械,涵蓋產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)階段的驗(yàn)證、生產(chǎn)過程中的批量驗(yàn)證及產(chǎn)品變更后的補(bǔ)充驗(yàn)證,不適用于一次性使用有源醫(yī)療器械的使用期限驗(yàn)證(一次性產(chǎn)品僅驗(yàn)證有效期)。

(三)驗(yàn)證原則

• 合規(guī)性原則：嚴(yán)格遵循國家醫(yī)療器械相關(guān)法規(guī)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)(如YY/T 0681系列、GB 9706系列)及產(chǎn)品技術(shù)要求,驗(yàn)證流程、試驗(yàn)條件、判定標(biāo)準(zhǔn)符合法規(guī)核查要求,留存完整驗(yàn)證記錄。

• 科學(xué)性原則：加速老化試驗(yàn)條件的設(shè)定需貼合產(chǎn)品老化機(jī)理,避免無關(guān)應(yīng)力干擾;使用期限驗(yàn)證需模擬實(shí)際臨床使用工況,確保試驗(yàn)結(jié)果可真實(shí)反映產(chǎn)品實(shí)際壽命狀態(tài),可采用子系統(tǒng)/部件分解評價與整機(jī)驗(yàn)證結(jié)合的方式。

二、加速老化試驗(yàn)的核心意義

加速老化試驗(yàn)是醫(yī)療器械注冊過程中的重要事項(xiàng),多數(shù)醫(yī)療器械注冊產(chǎn)品均通過該試驗(yàn)確定產(chǎn)品有效期,其核心意義在于平衡產(chǎn)品壽命驗(yàn)證的科學(xué)性與時效性,同時保障產(chǎn)品無菌屏障系統(tǒng)及整體性能的穩(wěn)定性。具體如下:

材料物理性能隨時間的衰減、粘接及熱封部位的材料老化,加之后續(xù)運(yùn)輸、搬運(yùn)過程中的動態(tài)影響,均可能導(dǎo)致無菌屏障系統(tǒng)完整性受損,進(jìn)而影響產(chǎn)品安全性。實(shí)時老化程序雖能為無菌屏障系統(tǒng)材料性能及完整性的長期穩(wěn)定性提供最精準(zhǔn)的數(shù)據(jù)支撐,但受產(chǎn)品更新?lián)Q代速度較快的行業(yè)現(xiàn)狀限制,實(shí)時老化周期過長(通常與產(chǎn)品標(biāo)稱貨架壽命一致),無法滿足產(chǎn)品快速注冊、上市的需求,因此行業(yè)內(nèi)普遍采用加速老化研究替代實(shí)時老化效應(yīng),縮短驗(yàn)證周期。

需明確的是,加速老化試驗(yàn)所獲取的數(shù)據(jù),本質(zhì)是基于材料老化效果的模擬性研究,在無菌屏障系統(tǒng)實(shí)時老化研究完成前,該數(shù)據(jù)僅作為臨時支撐依據(jù)。但在實(shí)際老化數(shù)據(jù)正式出具前,符合規(guī)范的加速老化穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù),可作為產(chǎn)品標(biāo)稱有效期的充分證明材料,滿足醫(yī)療器械注冊審評要求。

為確保加速老化研究能真實(shí)反映產(chǎn)品實(shí)時老化效應(yīng),保障驗(yàn)證數(shù)據(jù)的可靠性,加速老化試驗(yàn)需與實(shí)時老化研究同步開展,且實(shí)時老化研究的啟動時間不得晚于加速老化試驗(yàn)啟動時間3個月。同時,實(shí)時老化研究需持續(xù)進(jìn)行至產(chǎn)品標(biāo)稱貨架壽命屆滿,確保最終完成全周期驗(yàn)證,形成完整的壽命驗(yàn)證數(shù)據(jù)鏈,滿足注冊核查及后續(xù)產(chǎn)品追溯需求。